22 февраля 1941 года Кирпонос назначен командующим Киевским Особым военным округом. Михаил Петрович, по оценкам начштаба Максима Пуркаева и члена военного совета Михаила Бурмистенко, был неутомим, деятелен, вникал во все детали управления войсками, чувствуя, что война надвигается. Он не засиживался в штабе, постоянно бывал в войсках, на заводах, где готовилось вооружение и снаряжение на случай войны.
С момента преобразования округа в Юго-Западный фронт и началом Великой Отечественной войны, генерал-полковник М. П. Кирпонос — командующий Юго-Западным фронтом. Как военачальника его высоко ценили в наркомате обороны. «С Михаилом Петровичем Кирпоносом мне не довелось работать вместе, но по отзывам сослуживцев это был опытный общевойсковой командир», — отмечал Г.Жуков. Свою доблесть Кирпонос проявил еще в гражданскую войну, когда командовал вторым Богунским полком, который успешно сражался против белогвардейцев за Житомир, Бердичев, освобождал Киев. Реввоенсовет республики наградил его личным оружием — маузером с заводским номером 53505. А за успешное форсирование его 70-й стрелковой дивизией Выборгского пролива в ночное время по льду и захват прибрежных укреплений, что нарушило важные для противника коммуникации и ускорило окончание Финской кампании, Михаил Кирпонос был удостоен звания Героя Советского Союза. История военного искусства до этого знала только два таких случая. Первый — когда войска Петра Первого преодолели маршем по льду Выборгский залив и штурмом взяли одноименный город, второй — когда войска Багратиона перешли по льду залив с моря и овладели Аландскими островами.
Войска фронта вели тяжёлые оборонительные бои на Правобережной Украине. Стойкие оборонительные действия на важных оперативно-стратегических рубежах и направлениях сочетались с контрударами. В условиях глубоких обходов и охватов танковыми и механизированными группировками противника войска Юго-Западного фронта, расчленённые на отряды и группы, совершали манёвр, выходя из-под ударов на промежуточные и тыловые оборонительные рубежи, вели напряжённые бои. Многие из них пробились через вражеские заслоны, но десятки тысяч бойцов и командиров погибли или попали в плен. Подробнее по этой теме см.: Битва за Дубно-Луцк-Броды.
Однако, несмотря на крупный оперативный успех немцев под Уманью, фронт сохранил боеспособность и продолжил с боями отступать, остановившись на рубеже Днепра. В ходе Киевской операции, вопреки тому что Кирпонос, Василевский, Шапошников и Буденный настаивали на немедленном отводе войск из Киева, разрешение на отступление из оперативного мешка вокруг Киева Ставкой дано не было; не имевший к тому времени резервов фронт не мог остановить продвижение перенаправленной с Московского на южное направление 2-й танковой группы противника. К 14 сентября в окружение попали 5, 21, 26 и 37 армии.
20 сентября сводная колонна штабов Юго-Западного фронта и 5-й армии подошла к хутору Дрюковщина, в 15 км юго-западнее Лохвицы. Там она была атакована главными силами немецкой 3-й танковой дивизии. Потеряв несколько орудий и бронемашин, остатки колонны отошли в рощу Шумейково. В руки противника попал командующий артиллерией 5-й армии ген. В. Н. Сотенский вместе со всем своим штабом. В группе оставалось не более тысячи человек, из них около 800 командиров, в том числе командующий фронтом Кирпонос, члены Военного совета Бурмистенко, Рыков Е. П., начальник штаба Тупиков, генералы управления фронта Добыкин, Данилов, Панюхов, командующий 5-й армией Потапов, члены Военного совета армии Никишев, Кальченко, начальник штаба армии Писаревский. Транспорт и люди рассредоточились по кромке пересекавшего рощу оврага, бронемашины заняли позиции по опушке. Немецкие танки и пехота атаковали рощу с трех сторон. Вначале они ворвались на восточную опушку. В рукопашной схватке участвовали все — от солдата до командующего фронтом. Кирпоноса сначала ранило в ногу, а вскоре осколки мины изрешетили его грудь. Командующий тут же скончался. Бой продолжался 5 часов. В бессознательном состоянии был взят в плен командующий 5-й армией Потапов. Погибли Тупиков и Писаревский.
Могила Михаила Петровича Кирпоноса находится на аллее Павших Героев в Киеве.
