С началом Великой Отечественной войны 23 июня 1941 года назначен председателем Ставки Главного командования. Однако, как вспоминал после войны адмирал флота Советского Союза Н. Г. Кузнецов, Первые заседания Ставки Главного Командования Вооружённых сил в июне проходили без Сталина. Председательство наркома обороны СССР маршала С. К. Тимошенко было лишь номинальным. Как члену Ставки, мне пришлось присутствовать только на одном из этих заседаний, но нетрудно было заметить: нарком обороны не подготовлен к той должности, которую занимал. Да и члены Ставки тоже. Функции каждого были не ясны — положения о Ставке не существовало. Люди, входившие в её состав, совсем и не собирались подчиняться наркому обороны. Они требовали от него докладов, информации, даже отчёта о его действиях. С. К. Тимошенко и Г. К. Жуков докладывали о положении на сухопутных фронтах...[1]
19 июля 1941 года вместо Ставки Главного Командования во главе с Тимошенко была создана Ставка Верховного командования под началом И. В. Сталина. В этот же день Сталин сменил Тимошенко на посту наркома обороны СССР. Тимошенко остался заместителем наркома обороны СССР (был им до сентября 1941 года).
Ещё 2 июля 1941 года, в связи с катастрофическим развитием событий на центральном участке советско-германского фронта (смотри Белостокско-Минское сражение), Тимошенко назначен командующим войсками Западного фронта (был командующим фронтом 2–19 июля и 30 июля–12 сентября 1941 года). 10 июля 1941 года одновременно возглавил Главное командование войсками Западного направления (оставался главнокомандующим до упразднения Главного командования 10 сентября 1941 года). В Смоленском сражении в июле—сентябре 1941 войска Западного фронта понесли тяжёлые потери, однако проявили упорство в бою, сковали немецкие войска и не позволили им продолжить наступление на московском направлении[2].
В ходе Киевского сражения, 13 сентября 1941 года, С. К. Тимошенко назначен главнокомандующим войсками Юго-Западного направления, сменив маршала С. М. Будённого, который настаивал на оставлении Киева. Вначале Тимошенко, следуя указаниям Ставки, требовал удерживать Киев, однако вскоре разобрался в обстановке и согласился с мнением командования фронта (М. П. Кирпоноса, В. И. Тупикова) об оставлении Киева. Однако время было упущено, большая часть Юго-Западного фронта оказалась в окружении, управление фронта разгромлено.
30 сентября 1941 года Тимошенко сам возглавил воссозданный Юго-Западный фронт, оборонявшийся на южном фланге советско-германского фронта. В конце ноября 1941 Тимошенко командовал контрнаступлением советских войск под Ростовом-на-Дону. 28 ноября город был взят, что стало одной из первых побед Красной Армии в 1941 году[3].
В мае 1942 Тимошенко руководил Харьковской операцией, в результате которой крупная группировка Красной Армии потерпела сокрушительное поражение. В результате окружения под Харьковом попало в плен более 200 тысяч солдат и офицеров Красной Армии[источник не указан 289 дней], что послужило одной из ключевых причин будущей тяжелейшей ситуации под Сталинградом. Сам Тимошенко остался в живых и плена избежал.
В июле 1942 Тимошенко был назначен командующим Сталинградским фронтом. С октября 1942 года командовал войсками Северо-Западного фронта. На этом посту провел Демянскую операцию 1943 года (не смог вторично окружить демянский плацдарм, откуда немецкое командование само вывело свою группировку) и Старорусскую операцию (неудачная попытка освободить Старую Руссу с большими потерями).
С марта 1943 до конца войны был представителем Ставки Верховного командования и осуществлял координацию действий ряда фронтов, принимал участие в разработке и проведении некоторых операций (Ясско-Кишиневская и др.).
