Войну встретил в должности командира 48-го стрелкового корпуса Одесского ВО, расположенного в молдавском городе Бельцы. В начале войны, несмотря на отступление, Родион Малиновский сумел сохранить главные силы своего корпуса и проявил хорошие командирские навыки.
С августа 1941 года командовал 6-й армией, а в декабре 1941 года назначен командующим Южным фронтом.
В январе 1942 года Южный и Юго-Западный фронты отбросили немецкий фронт в районе Харькова на 100 километров в ходе Барвенковско-Лозовской операции. Однако в мае 1942 года в этом же районе оба этих фронта потерпели сокрушительное поражение в ходе выполнения Харьковской операции. Затем противник отбросил войска под командованием Родиона Малиновского от Харькова к Дону, в ходе чего советские войска понесли большие потери.
В июле 1942 года Малиновский был снят с должности командующего фронтом и назначен с понижением командующим войсками 66-й армии севернее Сталинграда. С октября 1942 года — заместитель командующего войсками Воронежского фронта. С ноября 1942 года — командующий войсками 2-й гвардейской армии. На этом посту он вновь проявил себя с наилучшей стороны: войска армии выдвигались на ростовское направление, когда ударная группировка немецкого генерала Манштейна нанесла удар с юга в направлении на Сталинград, имея задачу прорвать советское кольцо окружения вокруг 6-й армии Фридриха Паулюса. Пока советский генерал Александр Василевский доказывал И. В. Сталину необходимость привлечь армию Малиновского к отражению немецкого удара, Малиновский по своей инициативе остановил движение армии и развернул её в боевые порядки. Инициативные действия Малиновского и героизм личного состава возглавляемой им армии сыграли большую роль в победе в Котельниковской операции и, как следствие — в победе в Сталинградской битве.
В результате Сталин вновь вернул Малиновского на должность командующего войсками Южным фронтом в феврале 1943 года. На этом посту ему удалось освободить Ростов-на-Дону. С марта 1943 года командовал войсками Юго-Западного фронта, с октября 1943 года переименованного в 3-й Украинский фронт. На этом посту самостоятельно и во взаимодействии с другими фронтами в период с августа 1943 по апрель 1944 года провёл Донбасскую, Нижне-Днепровскую, Запорожскую, Никопольско-Криворожскую, Березнеговато-Снигиревскую, Одесскую наступательные операции. В результате были освобождены Донбасс и вся Южная Украина. В апреле 1944 года ему довелось освободить свой родной город Одессу. Генерал армии (28 апреля 1943).
В мае 1944 года Малиновский был переведён командующим на 2-й Украинский фронт, который вместе с 3-м Украинским фронтом (под командованием Фёдора Толбухина) продолжил наступление на южном направлении, разгромив войска германской группы армий «Южная Украина» в ходе Ясско-Кишинёвской стратегической операции. После этого Румыния вышла из союза с Германией и объявила последней войну.
10 сентября 1944 года, по представлению Семёна Тимошенко Сталину, Малиновскому было присвоено воинское звание «Маршал Советского Союза». В октябре 1944 года Малиновский нанес противнику вторичное жестокое поражение в восточной Венгрии в ходе Дебреценской операции и вышел на ближние подступы к Будапешту. Однако крайне ожесточенная битва за Будапешт затянулась почти на пять месяцев. Хотя в её ходе удалось сначала окружить, а потом уничтожить почти 200-тысячную группировку врага, победа была достигнута дорогой ценой и потеряно дорогое время.
Весной 1945 года во взаимодействии с войсками Фёдора Толбухина фронт Родиона Малиновского успешно провёл Венскую операцию, по существу ликвидировав немецкий фронт в Австрии и соединившись с войсками союзников. За полный разгром войск противника в этой операции Малиновский удостоен высшего советского ордена «Победа».
Закончив Великую Отечественную войну в Австрии и Чехословакии, Родион Малиновский был переведён на Дальний Восток, где в ходе советско-японской войны вступил в командование Забайкальским фронтом; фронт совершенно неожиданно для японского командования прорвался через пустыню Гоби в центральную часть Маньчжурии, довершив окружение и полный разгром японских войск. Малиновскому за эту операцию было присвоено звание Героя Советского Союза
